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세포 밖 kinases 인 ERK1 과 ERK2 (ERK1/2)는 심장 비대 (cardiac hypertrophy) 과정에서 핵심적인 역할을 한다. ERK1/2의 활성화 고리는 mitogen-activated protein kinase kinase-1 (MEK1) 와 MEK2 (MEK1/2)에 의해 활성화되고 이 과정은 활성화 고리의 TEY 모티브에서 인산화를 통해 개시된다. 그러나 어떻게 ERK1/2 가 특정 목표 기질을 선택하는지는 명확하게 이해되지 않고 있다. 독일 University of Wurzburg 의 Martin J Lohse 박사 연구팀은 ERK1/2의 Thr188 이 자가 인산화되고 이 과정을 통해 세포 핵 안의 목표물을 인산화 시키는 ERK의 활동이 활성화되어 심장 비대증이 발생된다고 발표했다(Nature Medicine, 2009, 15:75). Thr188의 자가 인산화는 Raf-MEK-ERK kinase의 활성화와 상호작용, TEY의 인산화와 ERK1/2의 이합체화 (dimerization)에 필수적이고 활성화된 Gq에서 분리된 G 단백질의 bg subunit에 붙는 과정에도 필요하다. ERK1/2의 Thr188 인산화는 생쥐에서 Gq-coupled 수용체나 대동맥 교약술 (aortic banding)후와 실패한 인간의 심장에서 지나친 성장이 유도된 심근 세포들(cardiomyocytes)에서 관찰된다. 연구팀은 ERK2의 Thr188 인산화 위치의 아이노산을 치환시킨 돌연변이를 갖고 있는 유전자 변형 생쥐를 이용하여 이 돌연변이가 심장 비대증과 연관되어 있음을 보여주고 있다. 연구팀은 ERK1/2에서 특정 인산화는 서로 다른 상위 신호 전달 과정인 Raf1-MEK1/2 나 G proteincoupled receptorGq를 통합하여 심장 비대증을 유도하는 증거를 제시하고 있다. 심장 비대증은 심장에 가중된 기계적 부하와 몇 가지의 호르몬과 매개체들의 활동을 통해 발생된다(Nat. Med. 2001, 7:1236 와 Eur. Heart J.2003, 24:883). 이 질병은 단백질 합성의 증가, 심근 세포의 성장과 골격 구조의 재조직화 및 세포 간 섬유화와도 연관되어 있다. Raf1, MEK1/2 와 ERK1/2 로 구성된 MAPK 연쇄 작용은 심장 비대증에서 분명한 역할을 하고 ERK1/2 활성화는 항상 필수적인 것은 아니다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:14074). 이러한 연쇄 작용의 활성화는 Raf1의 세포막 위치 변화 및 활성화와 함께 개시되고 연속적으로 MEK1/2 와 ERK1/2의 인산화와 활성화로 이어진다(J. Mol. Endocrinol. 2003, 30:117). MEK1/2는 생쥐 ERK2의 활성화 고리의 TEY 모티브에서 183-185 위치에 있는 threonine 과 tyrosine 아미노산을 2중 인산화시켜 ERK1/2를 활성화시킨다(그림 참조). ERK2는 Tyr185를 자가 인산화 시킬 수 있지만 Thr183 과 Tyr185는 MEK1/2에 의해 인산화 되어 완전한 활성화가 갖추어진다(Trends Cardiovasc. Med. 2005, 15:225). 활성화된 ERK1/2는 세포질과 핵 안에 있는 기질들을 인산화시킨다. SEF 와 b-arrestin 과 같은 골격 단백질들은 활성화된 ERK1/2를 세포질에서 머물게 하는 역할을 한다(J. Biochem. 2004, 136:557 와 J. Biol.Chem. 2003, 278:6258). 그러나 ERK1/2를 핵 안으로 이동시켜 작용을 촉진시키며 심장 비대증을 유도하는 기작에 관해서는 잘 알려져 있지 않다. 연구팀은 Raf1 이 G 단백질의 bgsubunit 에 붙는 현상(Circulation, 2005, 111:591)을 바탕으로 G 단 백질이 Raf-MEK-ERK1/2 연쇄작용에 관여하는 단백질들과 상호 작용하여 ERK의 작용과 세포 내 위치에 미치는 영향을 주는 잠재성과 심장 비대증 발달간의 관계성을 조사했다. 연구팀은 Thr188 의 인산화가 심근 세포의 지나친 성장을 유도하고 생쥐 심장과 실패한 인간 심장에 존재함을 보여주고 있다. 연구팀은 Thr188 인산화를 계속적으로 발생시키는 Erk2T188D를 발현하는 생쥐에서 지나친 심장 비대증이 발달했고 비대증을 막는 자극제인 carbachol도 효과가 없음을 관찰했다. 반면에 이러한 인산화가 결핍된 Erk2를 발현하는 생쥐는 심장 비대가 완화되었다. 연구팀은 Thr188 인산화가 ERK1/2를 포함하는 다른 증식 반응들에서 일어나는 지를 테스트하는 것도 유용할 것이라고 언급했다. 따라서 이번 연구는 심장 비대증을 유도하는 ERK1/2의 핵심적인 기작이 다른 비대증과 증식으로 인한 질병의 병리기작을 연구하는 데도 도움을 줄 수 있을 것으로 전망된다.

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-01-29

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일본의 독립행정법인 과학기술진흥기구 (JST)는 2009년 1월 19일자 보도를 통하여 JST 기초연구사업의 일환으로 큐슈대학 생체방어의학연구소의 나카야마 (中山 敬一) 교수 등의 연구 그룹이 암 억제 유전자인 p53에 의해 유도되는 세포사멸을 억제하는 새로운 분자 기구를 발견하였다고 발표했다 (그림 참조). p53은 다양한 사람의 암환자에서 그 기능이 상실된 것으로 알려진 “암 억제 유전자” 중에서 가장 대표적인 것이다. p53은 아폽토시스 (apoptosis)리고 불리는 세포의 사멸 프로그램을 활성화시켜 암세포를 근절시킬 수 있는 암에 대한 매우 중요한 방어기구로써 작용한다. 최근의 연구에 따르면 염색체의 구조 변화에 따라서 p53의 활성화가 조절될 수 있다는 가능성이 시사되었으나, 그 작용 기구와 생물학적 역할에 대해서는 대부분 알려지지 않았다. 위 연구팀은 이번의 연구성과를 통해서 염색체 구조를 변화시키는 분자인 CHD8 (the chromodomain helicase DNA-binding; Duplin)이 p53의 기능 발현에 매우 필수적인 역할을 담당하고 있다는 사실과 더불어 p53에 의해 발생한 아폽토시스를 강력하게 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 즉, CHD8은 크로마틴 상에서 p53에 결합하여 그곳에 히스톤 H1을 불러들임으로써 염색체 구조를 변화시키고, p53의 기능을 억제한다. 또한, CHD8은 이미 염색체 상에서 결합하고 있는 활성화 p53까지도 억제할 수 있는 “항 p53 최종 억제기구”라고 생각된다. CHD8은 배아 발생의 초기에 고발현을 나타내며, 유전자 결손 마우스의 경우에 배아 발생기에 p53의 폭주에 의한 아폽토시스의 유도로 사망하는 것으로 밝혀졌다. p53의 기능이 상실되면 암에 걸릴 위험도가 증가하지만, 한편으로 p53의 과다한 활성화는 생존에 있어서 매우 위험하여 적절한 p53의 활성을 조절하는 것이 CHD8의 중요한 역할일 것으로 추정된다. 또한, CHD8이 증가할 경우 암에 걸린다는 사실이 예상되어, 이번의 연구성과는 암의 발생기구의 해명으로 연결됨은 물론 새로운 치료법 개발에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 위 연구성과는 영국의 과학잡지인 “Nature Cell Biology”의 온라인 속보판을 통해서 2009년 1월 19일에 공개되었다. 그림. p53을 제어하는 메커니즘 참고문헌: Masaaki Nishiyama, Kiyotaka Oshikawa, Yu-ichi Tsukada, Tadashi Nakagawa, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Yuhong Fan, Akira Kikuchi, Arthur I. Skoultchi and Keiichi I. Nakayama “CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis”, published online 18 January 2009; DOI: 10.1038/ncb1831
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기생유전자의 발견

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독일의 튜빙겐 (Tubignen)에 위치한 막스 플랑크 발달생물학 연구소 (Max Planck Institute for Developmental Biology)의 연구자들은 신체의 유전자가 아닌 기생 유전요소에 의해 만들어진 단백질 (L10RF1p)의 구조를 발견했다. 소위 <라인-1 레트로트란스포존 (Line-1 retrotranposon)>이라고 불리는 요소는 이동가능한 유전요소로 자체적으로 증식할 수 있으며 많은 다른 위치에 있는 염색체 DNA에 삽입할 수 있다. 이 유전적 요소는 결합한 지점에서 유전정보의 혼란시키고 조직에 심각한 결과를 가져올 수 있다. 반면에 이러한 유전적인 결합은 유전적인 다양성으로 이어져 생물종의 진화의 선행조건이 된다. L10RF1p 단백질의 구조를 통해 라인-1의 이동 메커니즘에 대해 정확한 조사를 수행할 수 있게 되었다. 이 연구는 레트로트란스포존과 레트로바이러스 (retrovirus) 사이의 관계에 대한 새로운 인식을 할 수 있게 되었으며 또한 인간과 동물의 진화과정에 대한 이해를 도울 수 있게 되었다. 그리고 연구자들은 라인-1 레트로트란스포지션 (Line-1 retrotransposition)의 메커니즘에 대한 연구를 통해서 앞으로 특정한 생물에 유전정보를 삽입하는 정확한 과정을 알아낼 수 있을 것이다. 이번 연구는 특정한 지점과 상관없는 레트로바이러스 메커니즘에 근거한 현재 이론의 대안이 될 수 있을 것이다. 라인-1 레트로트란스포존은 이동성 유전자로 인간유전체의 역사에서 엄청나게 증식된다. 현재 우리의 DNA 중에서 약 17%가 라인-1 서열로 이루어져 있다. 인간의 단백질 30,000개가 DNA 5% 미만으로부터 만들어진다는 사실을 고려하면 17%라는 수치는 엄청난 양이 된다. 라인-1 레트로트란스포존은 자체적으로 번식할 수 있을 뿐 아니라 다른 기생 유전자인 알루-염기서열 (Alu-sequence) 약 100만 개와 함께 유전체 결합을 하게 된다. 알루-염기서열은 고등영장류에게서만 나타나며 우리 유전체의 10%를 차지하고 있다. 라인-1과 알루 염기서열의 삽입은 지속적인 과정이며 12명 중 한 명의 새로 태어난 사람은 적어도 1개의 새로운 삽입현상을 갖고 태어난다. 결과적으로 과거에 라인-1과 알루 유전요소의 결합에 의해 영향을 받지 않은 인간의 유전자는 거의 없다. 막스 플랑크 발달생물학연구소의 과학자인 올리버 와이헨리더 (Oliver Weichenrieder)는 “라인-1과 알루 유전요소의 대단위 결합은 인간의 진화에 영향을 주지 않았다고 볼 수 없다. 그래서 레트로트란스포지션의 메커니즘과 이 과정에 개입되고 있는 단백질과 핵산에 대해 거의 아는 것이 없다는 사실은 놀랍다”고 말했다. 결국 연구자들은 여기에 개입되고 있는 입자와 입자구조를 알아냄으로써 화학적인 성격을 알아내는데 새로운 통찰력을 얻으려고 하고 있다. 이러한 연구를 통해서 세부적인 기능적인 분석의 기본자료를 제공하고 이미 알려진 단백질과의 유사성을 보여줄 수 있다. 특히 각각 아미노산 서열의 단순한 비교에서도 확실하지 않은 유사성을 찾을 수 있다. 이번에 발표된 엘레나 카지나 (Elena Khazina)와 올리버 바이헨리더의 논문은 인간 라인-1 레트로트란스포존에 의해 만들어지는 두 개의 단백질 중에 하나의 성격을 규명한 것이다. 소위 L10RF1p 단백질은 유전자 DNA의 라인-1 요소로부터 전사된 라인-1 RNA와 결합된 것이다. 그리고 이어서 L10RF1p는 라인-1 RNA가 DNA로 역전사되는 것을 도울 가능성이 높다. 이 과정은 새로운 라인-1 요소가 유전적인 결합을 하는 지점에서 직접 일어난다. 연구자들은 L10RF1p 단백질이 세 가지 부분으로 구성되어 있다는 사실을 보여주었다. 첫 번째 부분은 세 가지 입자와 함께 형성되는 삼량체 (trimer)를 형성하는 자체적인 결합과정을 가져온다. 다른 두 가지 부분은 라인-1 RNA에 결합되는데 필요하다. 엘레나 카지나는 “특히 놀라운 것은 단백질의 중간부분에 있는 소위 RRM 영역의 발견이다. 이 부분은 지금까지 구조화되지 않았기 때문이다. 우리의 결정구조는 이러한 영역의 존재를 입증하고 있다. 우리는 또한 다양한 동물과 식물에서 다른 레트로트란스포존에서 RRM 영역을 찾아내었다”고 말했다. RRM영역 (RNA Recognition Motif)는 RNA와 결합된 단백질에서 특히 자주 일어난다. L10RF1p에서 RRM영역의 존재는 왜 L10RF1p가 라인-1 RNA와 결합하고 어떻게 세부적으로 이러한 현상이 일어나는가를 설명할 수 있게 된다. L10RF1p 단백질의 구조에 대한 발견은 자체적으로 증식하는 라인-1 요소에 대한 연구를 통해 세포과정에 대한 미래연구에 새로운 관점과 기반을 제공하게 될 것이다. 그리고 또한 이 새로운 메커니즘에 대한 연구를 통해서 레트로트란스포존이 과도한 확산을 막는 세포의 메커니즘을 알 수 있게 될 것이다. 출처: 2009년 1월 19일자 참고자료: Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 연구논문인 “Non-LTR retrotransposons encode noncanonical RRM domains in their first open reading frame”의 원문
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인간에 있어서의 화학적 변화가 어떻게 유전자 발현을 영구적으로 차단시키는가를 연구하는 학자들은 일반적으로 DNA의 작은 섬 (islands)에 초점을 두어왔는데, 이는 유전자 발현 스위치에 관여하는 화학변화의 대부분이 그곳에서 일어난다고 믿기 때문이다. 그러나 존슨 홉킨스 대학교 연구팀이 정상 및 암 세포에서 유전체 범위의 DNA 메틸화 자리(methylation sites) 를 조사하여 이들 메텔화 자리의 대부분이 그 섬들에 몰려있는 것이아니라 “ 섬 주변 물가(shores)”- 이 연구팀이 명명- 즉, 근처 영역에 위치하는 것을 밝혔다. 이 연구 결과의 의미는 메틸화의 실질적 대박(jackpot)은 모두가 찾던 곳이 아닌 바로 그 주변부에 위치한다는 것이다. 이는 단순한 학문적 의미 그 이상인데, 연구의 초점이 전 유전체에 퍼져있는 새로운 수천의 자리로 이동되기 때문이다. 오랫동안 메틸화 연구의 초점이 CpG 섬(islands)- 유전체 중에 DNA 의 기본 골격인 시토신과 구아닌이 풍부한 지역-에 있었는데, 이는 이들 섬이 단백질을 코딩하는 유전자의 “개시” 신호("start" signal) 근처에 위치하는 경향이 있기 때문이며, 그리고 이 위치는 유전자의 발현 여부와 그 발현 수준에 영향을 미칠 수 있는 위치이기 때문이다. Feinberg 팀은 사람의 뇌, 간 그리고 비장 조직을 대상으로 DNA 모두를 조사할 수 있는 새로운 방법으로 종합적 조사를 해서 16,379개의 메틸화 자리를 찾아냈다. 놀랍게도 이들 메틸화 자리의76 정도가 CpG 섬으로부터 가까운 거리-200~2000사이의 킬로 염기(kilobases)-에 있었다. 반면에 CpG 섬 내부에 있는 것은 6%뿐이었다. 더 나아가 암세포와 정상 세포사 이에 메틸화 패턴이 다르다는 것을 밝혔다. 이 연구 결과는 학술지 Nature Genetics 의 인터넷 판에 공개되었으며 이들에 의해 결장 암과 장상 조직에서의 다른 메틸화 자리를 보여주는 지도가 새로이 만들어졌는데, 이는 정상적인 메틸화 패턴의 복구 등을 포함한 관련 연구에 이용될 것으로 보인다. KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-01-21 (http://www.eurekalert.org/)
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