Neoways의 막나가는 분자생물학

암 환자의 25%는 원발성 종양을 성공적으로 치료한 후에도 뇌종양으로 발전하며, 이 경우 예후가 매우 불량하다. 그러나 암이 뇌로 전이하는 메커니즘은 오랫동안 베일에 감춰져 있었다. 이와 관련하여 독일 뮌헨소재 루드비히 막시밀리안 대학(LMU: Ludwig Maximilian University of Munich)의 연구진은 Nature Medicine 12월 20일호에 기고한 논문에서, 암이 뇌로 전이하는 전과정을 실시간으로 확인하였다고 발표하였다. 연구진은 나아가, 항암제 아바스틴(Avastin)이 혈과신생을 차단함으로써 암의 전이를 억제할 수 있다는 사실을 밝혀내었다.

항암요법의 발전은 많은 환자들의 생존기간을 연장시켰지만, 역설적으로 많은 환자들로 하여금 전이성 종양의 공포에 시달리게 하는 결과를 초래하였다. 왜냐하면 대부분의 암환자를 죽음으로 몰아넣는 것은 원발성 종양이 아니라 그로부터 유래하는 전이성 종양(2차 종양)이기 때문이다. 2차 종양은 폐암, 유방암, 피부암 환자들에게 종종 나타나는데, 특히 뇌로 전이된 종양은 예후가 매우 불량하다. 2차 종양은 치료하기가 매우 까다로우며, 기존의 요법들은 2차 종양의 진행을 단지 지연시킬 수 있을 뿐이다. 더욱이 뇌의 2차 종양은 두통이나 오심(nausea)과 같은 증상은 물론 불구나 언어능력 상실과 같은 심각한 신경학적 증상을 유발하기 때문에, 환자의 삶의 질을 극도로 저하시킨다.

LMU의 연구진은 2광자현미경(two-photon microscopy)을 이용하여 장시간에 걸쳐 단일 암세포의 운명을 실시간으로 추적한결과, 마침내 뇌에 전이성 종양이 형성하는 전과정을 세계 최초로 포착하는 데 성공하였다. "2광자현미경은 전통적인 형광현미경이 파악할 수 없는 조직의 깊숙한 곳, 즉 살아있는 뇌의 표면으로부터 수백 마이크로미터 떨어져있는 뇌조직을 고해상도로 들여다볼 수 있게 해 준다. 우리는 이 장비를 이용하여 전이성 종양이 형성되는 모든 과정을 생방송을 하듯 모니터링하였다."고 연구진은 말했다.

연구진은 마우스의 뇌에 종양세포를 주입한 다음 혈관과 종양을 각각 녹색과 적색의 형광으로 달리 표지하고 수주일 동안 관찰한 결과, 전이성 종양이 다음과 같은 4개의 단계를 경유하여 형성된다는 것을 확인하였다. ① 혈류를 따라 순환하는 종양세포가 혈관망의 분기점에서 포획된다(arrest at vascular branch points). ② 종양세포가 혈관 내피세포 사이의 좁은 틈을 통과하여 주변의 조직으로 유출(extravasation)된다. ③ 종양세포가 혈관의 외벽(outer surface)에 달라붙어 4~15개의 세포로 이루어진 미세전이암(micrometastases)으로 성장한다. ④ 인접한 미세전이암들이 융합하여 덩어리를 형성하고, 새로운 혈관이 이 덩어리를 향하여 가지를 뻗는데, 이를 혈관신생(angiogenesis)이라고 한다. 종양이 걷잡을 수 없이 증식하려면 혈관을 통하여 지속적으로 영양소를 공급받는 것이 필요하므로, 혈관신생은 종양의 전이과정에서 결정적인 단계라고 할 수 있다.

연구진은 많은 암세포들이 오랜 기간 동안 휴지상태(resting state)에 머물러 있다가 갑자기 다음 단계로 이행하는 것을 관찰하였다. 연구진에 의하면 원발성 종양이 성공적으로 치료된 지 수년 후에 전이성 종양이 나타나는 것은 바로 이 때문이라고 한다. 연구진은 또한 휴지기의 종양세포가 생존하려면 반드시 혈관과 직접 접촉해야 한다는 사실도 발견하였다. 한편 연구진은 이번 연구 과정에서 암세포가 전이성 종양을 형성하기 위하여 극복해야 하는 장애물이 무엇인지도 파악할 수 있었다. 연구진에 의하면, 전이성 종양이 형성되는 4개의 단계가 모두 실패로 돌아갈 수 있다고 한다. 즉, 암세포가 혈류로부터 주변 조직으로 탈출하지 못하거나, 혈관의 외벽에 달라붙지 못하거나, 혈관신생에 실패할 수도 있다는 것이다. 특히 혈관신생에 실패할 경우 혈관 외벽에 달라붙어 활발하게 증식한 암세포라 할지라도 궁극적으로 전이암을 형성하지 못하고 사멸할 수 있다고 한다.

이번 연구의 의의는 단일 암세포가 뇌로 전이하는 과정을 in vivo에서 실시간으로 포착하고, 그 단계를 구체적으로 설정하였다는 데 있다. 또한 암의 전이를 저해하는 요인은 암의 전이를 억제하는 치료법으로 응용될 수 있다. 따라서 연구진이 이번 연구에서 밝혀낸 사실들은 암의 전이과정에서 특정 단계를 표적으로 하는 새로운 항암요법을 개발하는 데 도움이 될 것으로 보인다. 한편 연구진은 VEGF-A(Vascular endothelial growth factor-A) 저해제인 아바스틴이 전이의 마지막 단계인 혈관신생 단계를 차단함으로써, 미세전이암이 전이암으로 성장하는 것을 억제하여 오랫동안 휴지상태(dormancy)에 머물게 할 수 있다는 것을 확인하였다. 연구진은 그밖에 기존의 다른 항암제들이 전이의 다른 단계를 차단할 수 있는지를 테스트 중이다.

Reference: Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation, Nature Medicine, Published online: 20 December 2009.

출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/12/091220143919.htm

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Posted by 네오